乳腺癌（breast cancer, BC）作为最常见的女性恶性肿瘤，具有较强的肿瘤异质性，其在临床表现、形态、分子特征、生物学行为及治疗反应等方面存在显著差异。其中三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）约占所有BC的15-20%。TNBC的临床特点是侵袭性强，且预后不良。TNBC治疗的问题之一是缺乏有效的治疗靶点，因此手术和放疗等局部治疗以及以化疗为基础的全身治疗仍是TNBC治疗的主要方式。
蛋白质精氨酸甲基转移酶（Protein arginine methyltransferase，PRMTs）可分为三类。I型PRMTs在单甲基精氨酸(MMA)和不对称二甲基精氨酸(ADMA)的酶促合成中起着重要作用；II型PRMTs负责MMA和对称二甲基精氨酸(SDMA)的催化合成；III型PRMTs主要参与MMA的酶促合成。PRMT5是II型PRMTs，可通过催化非组蛋白底物的甲基化，从而参与多种重要的细胞功能。PRMT5具有促癌特性，因为它能够促进多个癌蛋白的表达。陈策实研究员团队早前发现PRMT5可甲基化修饰KLF5转录因子从而稳定该蛋白发挥促进三阴性乳腺癌的作用，PRMT5小分子抑制剂可以有效抑制三阴性乳腺癌（Cell Death Differentiation, 2022 https://www.nature.com/articles/s41418-021-00793-0）。
蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTAC)是一种异双功能化合物，可利用泛素-蛋白酶体系统选择性的诱导蛋白降解。从结构上讲，它包含三个组成部分：连接目的蛋白(POI)的配体、连接子和连接E3连接酶的配体。PROTAC相对于传统的小分子抑制剂具有多种优势，包括活性更高、耐药性更低等。目前靶向降解雌激素受体的PROTAC分子ARV471已经进入三期临床试验。
基于以上理论基础，澳洲5·（中国）集团有限公司,生物医学工程研究陈策实研究员团队联合澳洲5·（中国）集团有限公司,药学院（云南省现代生物医药产业学院）陈益华教授团队及山东大学第二医院余之刚教授团队，利用PROTAC技术开发了多个潜在靶向PRMT5的降解剂，通过初步筛选确定了YZ-836P是一种有效的PRMT5 PROTAC降解剂，它在发挥细胞毒作用的同时可显著降低TNBC中PRMT5及其下游关键靶蛋白KLF5的蛋白水平。其效果明显优于唯一一种已报道的PRMT5 PROTAC降解剂。此外，YZ-836P还可诱导G1期细胞周期停滞并显著增加TNBC细胞的凋亡。进一步研究证明YZ-836P以cereblon (CRBN)依赖的方式促进PRMT5的泛素化及降解。最后研究发现YZ-836P在抑制TNBC患者来源的类器官和裸鼠移植瘤的生长方面具有显著作用。以上结果使YZ-836P成为有希望改变TNBC治疗现状的候选药物。
2024年11月30日，以上研究成果以Targeting PRMT5 through PROTAC for the treatment of triple-negative breast cancer为题，在线发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志（1区Top，五年影响因子11.4）。澳洲5·（中国）集团有限公司,生物医学工程研究院、第三附属医院云南省乳腺癌精准医学重点实验室陈策实研究员、澳洲5·（中国）集团有限公司,药学院（云南省现代生物医药产业学院）陈益华教授、山东大学第二医院余之刚教授、澳洲5·（中国）集团有限公司,生物医学工程研究院李富兵副研究员为该论文的共同通讯作者。山东大学-中国科学院昆明动物研究所联合培养博士研究生郭亚迅和华东师范大学博士研究生李宇展为该论文的共同第一作者。该项工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省科技厅重大研究计划等项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s13046-024-03237-y
供稿：郭亚迅；编校：张志毕；审核：陈亚娟、陈策实
