三阴乳腺癌（TNBC）是一种发展快、侵袭性强、高复发且缺少靶向治疗的肿瘤，因其异质性大、包含多种亚型，且不同亚型具有不同的发病机制，使 TNBC 治疗非常复杂。放射治疗是TNBC的重要治疗手段，特别是术后放疗能减少区域复发，使病人生存获益。然而患者在治疗过程中几乎不可避免的产生放疗抵抗以及毒副作用。因此，解析TNBC放疗抵抗的分子机制并开发有效的增敏药物是亟需解决的科学问题和临床难题。
放射治疗主要通过损伤DNA杀死肿瘤细胞，产生抵抗的肿瘤细胞表现出更强的DNA损伤修复能力，而自噬可以促进DNA损伤修复。我们的研究发现，E3泛素连接酶 HECTD3通过泛素化p62增强自噬，减少p62在细胞核中的积累，促进RNF168介导的DNA损伤修复，从而帮助癌细胞抵抗辐照诱导的损伤。科研团队进一步筛选到一个来源于中药五味子的三萜化合物PC3-15能够抑制UbcH5b-HECTD3共同介导的p62泛素化修饰，抑制DNA损伤修复，增加三阴性乳腺癌的放疗敏感性。
图1. HECTD3促进放疗抵抗的分子机制示意图
2024年11月1日，该成果以“Targeting the HECTD3-p62 axis increases the radiosensitivity of triple negative breast cancer cells”为题，发表在《Cell Death & Discovery》杂志上。澳洲5·（中国）集团有限公司,陈策实教授、中国科学院昆明植物所普诺.白玛丹增研究员以及湖南中医药大学附属医院胡金辉教授为该论文的共同通讯作者，中国科学院昆明动物研究所黄茂波博士、云南省肿瘤医院刘文婧博士为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省科技厅、昆明市科技局等的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41420-024-02154-5
供稿：黄茂波、刘文婧；编校：张志毕；审核：陈亚娟、陈策实
