HER2阳性乳腺癌主要是指通过IHC染色鉴定Her2 3+或Her2 2+，但是FISH检测鉴定Her2扩增的一类乳腺癌分子亚型，在乳腺癌人群中大约占比15%。HER2阳性乳腺癌被广泛认为是最具有侵袭性临床特征的乳腺癌类型之一，其疾病侵袭转移率高、生存预后差。因而靶向Her2的治疗应运而生，显著改善了疾病的控制率和患者的生存率。但在接受治疗的患者中经常出现对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼等靶向药物耐药的情况。因而临床上急需要新的策略来克服抗HER2治疗的耐药性。
PI3K-AKT是HER2等多种酪胺酸激酶受体的下游信号通路，该信号通路的过度活化被认为是导致Her2靶向治疗耐药的重要机制。PIK3CA基因编码PI3K- p110α 蛋白，其突变可促进p110α 蛋白活化募集到细胞膜上，促使PIP2转化为 PIP3，从而磷酸化激活下游AKT级联信号通路，促使细胞逃逸上游HER2靶向药物阻断酪氨酸激酶的抑制作用，从而促进细胞持续增殖、存活。研究发现PIK3CA基因突变在乳腺癌群体中具有高达36%的发生频率，而在HER2+乳腺癌亚型中其突变频率高达～42%。
传统小分子激酶抑制剂通常是通过与蛋白激酶结构域的ATP结合位点竞争性结合，从而实现对激酶功能的抑制作用。临床上靶向HER2的拉帕替尼及靶向PI3K- p110α的Alpelisib都属于这一类。而这类药物的药效极其依赖其对ATP结合位点高浓度、持续地占据，一旦结合位点的构象改变或血药浓度改变，即可影响其药效。
蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）具有选择性、特异性降解癌蛋白的功能，克服了传统小分子抑制剂的局限性，是一种极具前景开发抗癌药物的新模式。更重要的是PROTACs具有可循环利用的优势，通过对靶蛋白进行多轮的循环降解，实现低药物浓度、持续高效地抑制靶蛋白功能的目标。此前，清华大学药学院饶燏教授团队在“Chinese Chemical Letters”发表了一项他们近期的工作，“Developing selective PI3K degraders to modulate both kinase and nonkinase functions”。饶教授团队基于CRBN及泛PI3K抑制剂Companisib设计和合成了靶向PI3K- p110α的PROTAC。研究发现PI3K PROTAC分子在三种亚型乳腺癌细胞中均具有良好的抑增殖效果、降PI3K- p110α蛋白及诱导细胞凋亡及G1期细胞阻滞的效果。
生物医学工程学院陈策实院长团队与清华大学药学院饶燏教授团队合作，首次发表了关于靶向PI3K PROTAC分子可克服HER2靶向治疗耐药的一项研究。该研究显示，PI3K PROTAC分子对于携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞系具有更敏感的选择性杀伤作用。在HER2+的天然耐曲妥珠单抗及拉帕替尼的两株细胞系JIMT1及MDA-MB-453中，PI3K PROTAC分子呈现了极低的IC50（75 nM，87 nM）、DC50（6 nM, 2 nM）及T1/2（2.5 nM/11 h，2 nM/8.1 h）。进一步的研究发现，极低浓度的PI3K PROTAC分子可协同拉帕替尼，增加耐药细胞株G1期细胞阻滞比例，恢复拉帕替尼对HER2+耐药细胞株的抑增殖效果，以及浓度依赖地抑制耐药细胞株克隆形成的数量。我们同时还与临床上选择性PI3K-p110α激酶抑制剂Alpelisib进行了疗效的对比，发现不论是体内还是体外，单用或是联用拉帕替尼，PI3K PROTAC分子的抗肿瘤活性都要显著优于Alpelisib。PI3K PROTAC分子优越的抗肿瘤活性也在动物异种移植瘤模型及患者来源的乳腺癌类器官中得到验证。该研究发现PI3K PROTAC分子是一个极具潜力的先导化合物，不论是单用还是联用，都可以有效克服临床上HER2靶向治疗耐药的难题。
2024年7月9日，该成果在Cancer Letters杂志上在线发表，论文题目为“PI3K PROTAC overcomes the lapatinib resistance in PIK3CA-mutant HER2 positive breast cancer”。昆明理工大学博士生张红艳、生物医学工程研究院副研究员张龙龙、清华大学博士生何玉娜为该论文的共同第一作者。生物医学工程研究院陈策实研究员、清华大学饶燏教授及云南省肿瘤医院博士后刘文婧为该论文的共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省重大科技专项、中国博士后科学基金等项目的资助。
论文链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0304-3835(24)00507-X
供稿：张红艳； 编校：张志毕； 审核：陈亚娟、陈策实
