乳腺癌是全球最主要的公共卫生问题之一，严重影响着人类健康和生活质量。乳腺癌异质性是影响疾病发生发展、治疗响应和肿瘤复发的关键因素。肿瘤细胞的性质和特征往往特异性地继承其起源的干细胞或祖细胞。这些干细胞或祖细胞的遗传和表观遗传程序，通过赋予细胞发育可塑性和特定的细胞特征，促进了肿瘤细胞的多样性。基于转录组学的PAM50分子分型可以将乳腺癌分成luminal A型、luminal B型、HER2+型、Basal-like和Normal-like等五种亚型。尽管PAM50分子分型一定程度上反映了不同亚型乳腺癌的肿瘤起源差异，但考虑到bulk测序技术的混杂性，从bulk转录组分析中得到的基因标签并不能总是准确地反映肿瘤的真实内在亚型和相关表型。因此，利用更加先进的单细胞转录组技术，将乳腺癌在细胞层面进行溯源并进一步解析乳腺癌异质性，是一项至关重要的工作。
在本研究中，澳洲5·（中国）集团有限公司,、中科院昆明动物所陈策实研究员团队系统地构建了一个大规模的人类正常乳腺和乳腺癌组织的单细胞转录组图谱，以从细胞层面探索肿瘤起源。通过在单细胞水平上将乳腺癌细胞与作为参照的正常乳腺上皮细胞进行比对和映射，我们发现乳腺癌不同的肿瘤细胞起源模式。我们鉴定了一个新的乳腺癌亚型——Luminal Progenitor (LP)亚型乳腺癌。LP亚型乳腺癌以基因组不稳定性和免疫抑制性微环境为显著特征，且预后明显较差，但对新辅助化疗、PARP 抑制剂和免疫治疗更加敏感。通过多组学分析和体内外实验，我们筛选并验证了PLK1是参与LP亚型乳腺癌染色体不稳定的关键成分，可以作为LP 亚型乳腺癌的潜在治疗靶点。此外，我们在该乳腺癌单细胞转录组图谱中鉴定了多个与临床预后和治疗反应相关的罕见免疫和基质细胞亚群。总的来说，这一研究不仅提供了一个大规模的正常乳腺和乳腺癌组织的单细胞图谱，而且为从肿瘤起源的角度深入解析乳腺癌异质性提供了全新的科学见解，并为临床治疗提供新的思路和方法。
近日，该成果在Theranostics杂志上在线发表，论文题目是“Single-cell analyses reveal evolution mimicry during the specification of breast cancer subtype”。该研究构建了一个大规模的正常乳腺和乳腺癌组织的单细胞转录组图谱，并揭示了乳腺癌的不同起源模式。该研究提出的乳腺癌基于肿瘤起源的分子分型揭示了从正常乳腺上皮细胞到各肿瘤细胞亚型的可能分化轨迹，并筛选和验证了具有重要临床意义的LP亚型乳腺癌的治疗靶点PLK1。在乳腺癌单细胞图谱中，该研究还鉴定了多个与临床相关的免疫和基质细胞亚群，为未来的研究提供了新的方向。总而言之，该研究结果拓展了对乳腺癌的理解，并为肿瘤异质性、治疗耐药和新治疗靶点开发等领域提供了新的见解。
论文链接：https://www.thno.org/v14p3104.htm
昆明医科大学、昆明动物研究所陈策实研究员、上海市第十人民医院吴奇研究员、湖北民族大学孟详喻研究员和武汉大学人民医院孙圣荣教授为该论文的共同通讯作者。武汉大学人民医院博士生高智杰、昆明动物研究所博士生方欢、武汉大学人民医院孙思教授是该研究的共同第一作者。该工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、湖北省自然科学基金委和云南省科技厅等项目的资助。
